Типы наследования генных заболеваний

Реферат

Общепринятой классификации генных болезней не существует. Исходя из генетического принципа, выделяют генные болезни с аутосомно- доминантным, аутосомно-рецессивным, Х — сцепленным рецессивным, Х — сцепленным доминантным, У-сцепленным (голандрическим) и митохондриальным (цитоплазматическим) типами наследования.

Тип наследования генного

1. Аутосомно-доминантный тип наследования

Примерами заболевания с аутосомно-доминантным типом наследования могут служить синдромы Ваарденбурга, Марфана, Маршалла, Стиклера, нейрофиброматоз Реклингаузена, нижнечелюстной дизостоз.

Болезни с аутосомно-доминантным типом наследования

При аутосомно-доминантных заболеваниях только браки Аа х аа имеют практическое значение. Гомозиготный по патологическому доминантному гену генотип больного родителя (брак АА х аа) возможен только при ассортативности (избирательности, неслучайности) браков в популяции. Такие браки маловероятны из-за, относительно редкой встречаемости и сниженной репродуктивной способности больных с врожденными или выявляющимися в детстве болезнями с аутосомно-доминантным типом наследования. В литературе имеются данные о возможности изменения и увеличении тяжести заболевания при гомозиготизации аутосомно — доминантных генов. Так, фогель и Мотулский (1989) приводит случай, олигодактилии у ребенка (АА) ,от брака двоюродных сибсов с брахидактилией(Аа хАа).

Если, один из родителей гетерозиготен по аутосомно-доминантному гену (Аа), а другой гомозиготен по нормальному аллелю (аа), т,о в таком браке возможны следующие варианты генотипов у потомков:

Родители Аа х аа

Гаметы А А а а

Аа; Аа; аа; аа

Таким образом, каждый ребенок в браке больного (Аа) со здоровым (аа) имеет 50%-ную вероятность (риск) получить нормальный аллель (а) и быть здоровым, а также вероятность (риск) унаследовать патологическую мутацию (А) и быть больным. При этом соотношение здоровых и больных детей в потомстве составляет 1 : 1 и не зависит от пола ребенка.

Для болезней с аутосомно-доминантным типом наследования характерна встречаемость патологии у гетерозиготных носителей (Аа) в каждом поколении и соотношение 1 : 1 больных и здоровых среди сибсов. Для генных болезней с данным типом наследования типичны неполная пенетрантность (проявляемость) и варьирующая экспрессивность (выраженность).

11 стр., 5335 слов

Наследственные болезни человека

... лежат мутации: преимущественно хромосомные и генные. Следовательно, выделяют хромосомные и наследственные генные болезни. Хромосомные болезни классифицируются по типу генной или хромосомной мутации и сопутствующей индивидуальности, вовлекаемой в изменение ...

Последняя затрагивает не только разные семьи, нои членов одной и той же семьи, затрудняя диагностику. Заболевания с аутосомно -доминантным типом наследования могут быть как врожденными, так и выявляться в любом возрасте. Например, хорея Гентингтона и болезнь Альцгеймера проявляются в возрасте 35-40 лет и после 60 соответственно. Наконец, аутосомно-доминантным болезням свойственно протекание с повышенной тяжестью и даже изменением фенотипа у гомозиготных доминантных индивидов.

Примеры некоторых аутосомно- доминантных болезней приведены в таблице 1.

Таблица 1. Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования

N по

Название

Локус

Фенотип

каталогу

Синдрома

219700

Муковисцидоз

7q31.2

Рецидивирующие легочные

(кистофиброз

кодирует белок-

инфекциии, повышенная

Поджелудочной

регулятор

концентрация ионов натрия

железы)

трансмембранной-

в потовой жидкости, повышение функции

проводимости

поджелудочной железы

274400

Врожденный

1q13 и 14q22

Короткая шея, отечные

Гипотиреоз

веки, полуоткрытый

рот, макроглоссия, сухая

кожа, редкие волосы,

пупочная грыжа,

увеличение щитовидной

железы, запоры,

умственная отсталость,

отсутствие накопления

йода в щитовидной

железе при нормальном

уровне ТТГ

Фенилкетонурия

12q22-24.2

Необычный запах мочи

4р15.3

и тела, пониженная

пигментация кожи,

волос, глаз, микроцефалия,

умственная отсталость

230400

Галактоземия

9р13

Отставание психомоторного

развития,катаракта,

гепатомегалия

272800

СМ2 -ганглиозидоз,

15q23-q24

Задержка психомотор-

тип 1 (Тея-Сакса)

ного развития, симптом

Болезнь

вишневой косточки.

на глазном дне, децереб-

рационная ригидность

276700

Тирозинемия

Отставание в психомоторном-

15q23-25

развитии, рвота,летальный

исход

Хроническая

Симптомы рахита

форма 16q22

229600

Фруктоземия

9q22

Анорексия, рвота,

(фруктозы

гепатомегалия, гипогликемия,

непереносимость

отвращениек пище,

Наследственная)

содержащей фруктозу

236200

Гомоцистинурия

21q22.3

Марфаноидный фенотип,

подвывих хрусталика, миопия,

умственная отсталость

235800

Гистидинемия

12q22-q23

Умеренное отставание в

психическом развитии,

моторная алалия,нарушения

эмоционально-волевой сферы

и поведения

252800

Синдром

4р16.3

Задержка психомоторного-

Гурлера

развития, роста, помутнение

роговицы, черепно- лицевые

дисморфии

209900

Синдром

Ожирение, гипогона-

Барде- Бидля

дизм, умственная

отсталость, полидактилия,

Пигментный ретинит

201000

Синдром

Акроцефалия, синдактилии,

Карпентера

телекант, эпикант,плоская

(акроцефалосин-

переносица, большие щеки,

дактилия)

ожирение,умственная

отсталость

Практически у всех больных, страдающих патологией с аутосомно-доминантным типом наследования, отмечается нарушение репродуктивной функции, а иногда и стерильность, что может быть связано как с биологическими, так и социальными факторами. Так, новыми мутациями обусловлено 80-90% всех случаев ахондроплазии, 30-50% случаев нейрофиброматоза-1. Исключением из этого правила являются болезни с поздним началом, когда к началу болезни деторождение уже закончено. Для родителей ребенка с новой мутацией, возникшей в половой клетке одного из них, повторный риск рождения больного ребенка не превышает популяционный, а для самого ребенка равен 50% . Вероятность возникновения доминантной мутации в половой клетке у пожилых отцов выше, чем у молодых.

Для распознавания аутосомно-доминантного типа наследования наиболее важными являются следующие признаки:

  • признак (болезнь) проявляется в каждом поколении без пропусков (вертикальный тип наследования), исключая случаи неполной пенетрантности (проявляемости) гена;
  • любой ребенок больного с аутосомно-доминантным заболеванием имеет 50% -ный риск унаследовать это заболевание от родителей (в случае полной пенетрантности);
  • непораженные члены семьи (для заболеваний со 100% -ной пенетрантностью) не могут иметь больных детей;
  • встречаемость и передача аутосомно- доминантных заболеваний не связана с полом, т.е.

лица мужского и женского пола поражаются одинаково часто.

2.Болезни с аутосомно-рецессивным типом наследования

(Аа хАа):

Родители Аа х Аа

Гаметы А а А а

АА; Аа; Аа; аа

25% 50% 25%

В связи с тем, что больные дети рождаются у здоровых родителей, такие семьи можно выявить только после рождения больного ребенка, ретроспективно установить генотипы родителей и повторный риск рождения больного ребенка. Носители аутосомно-рецессивного гена — редкое явление, поэтому их случайная встреча маловероятна. Напротив, при кровно — родственных браках вероятность такой встречи повышается, так как оба супруга могут унаследовать редкий рецессивный ген от общего порядка. Если, например, супруги являются двоюродными братом и сестрой, то такой ген они могут унаследовать от бабки или деда.

По аутосомно-рецессивному типу наследуются подавляющее большинство врожденных нарушений обмена, муковисцидоз, синдромы Лоуренса-Муна и Барде-Бидля и другие, всeгo 70 нозологических единиц. На сегодняшний день основными методами их предупреждения являются медико-генетическое консультирование и пренатальная (дородовая) диагностика в тех случаях, когда такие методы разработаны. Важное значение имеет возможность выявления гетерозиготных носителей.

Браки Аа х аа встречаются редко. Встреча двух супругов с такими генотипами более вероятна, если брак кровно — родственный. Возможны такие случаи, когда больной (аа) супруг выбирает партнера из семьи с аналогичным страданием, например глухотой. Характер расщепления потомства при таких браках имитирует аутосомно-доминантный тип наследования.

Родители Аа х аа

Гаметы А а а а

Аа; Аа; аа; аа

50 % 50%

В некоторых случаях больные дети с аутосомно-рецессивной патологией рождаются также в браках аа х аа. В таком типе брака вероятность рождения больного ребенка составляет 100%.

Краткая характеристика аутосомно-рецессивного типа наследования включает:

  • заболевания прослеживаются в родословной по горизонтали (чаще в пределах одного поколения), в основном среди сибсов пробанда;
  • повторный риск рождения больного ребенка у здоровых родителей составляет 25%;
  • отмечается повышенная частота кровно — родственных браков среди родителей пробандов;
  • оба пола поражаются с одинаковый частотой.

3. Х-сцепленное наследование

Локализованные на половых хромосомах гены носят название сцепленных с полом. Сцепленные с полом гены могут располагаться как на Х-хромосоме, так и на У — хромосоме. Однако в клинической генетике практическое значение имеют Х — сцепленные заболевания, т.е. такие, при которых патологические гены располагаются на Х-хромосоме.

Распределение Х — сцепленного признака в потомстве зависит от распределения Х -хромосомы, несущей аномальный ген. Поскольку у женщин имеются две Х -хромосомы, а у мужчин одна, то возможны следующие варианты генотипов: у мужчин — ХАУ; ХаУ, у женщин — ХАХА; ХАХа; ХаХа; (ХА — доминантный ген, расположенный на Х-хромосоме, Ха — рецессивный ген, расположенный на Х-хромосоме).

Таким образом, у женщин возможны: гомозиготный по доминантному аллелю генотип, гетерозиготный генотип и гомозиготный по рецессивному аллелю генотип. У мужчин возможен только гемизиготный генотип, т.к. аллель, расположенный на Х-хромосоме, у мужчины не имеет пары на У-хромосоме.

Х — сцепленное, рецессивное наследование

Х — сцепленные рецессивные заболевания проявляются у мужчин, имеющих соответствующий ген, а у женщин только в случае гомозиготного состояния (что наблюдается крайне редко), чаще при кровно — родственных браках.

Используя приведенные выше обозначения, можно определить все возможные генотипы детей в потомстве больного мужчины и здоровой женщины:

ХаУ х ХАХА

Ха У ХА ХА

ХАХа; ХАХа; ХАУ; ХАУ

Согласно схеме все дети будут фенотипически здоровы, но генотипически все дочери являются гетерозиготными носителями. Если женщина-носитель выйдет замуж за здорового мужчину, возможны следующие варианты в потомстве:

ХАУ х ХАХа

ХА У ХА Ха

ХАХА; ХАХа; ХАУ; ХаУ

Дочери в 50% случаев будут носительницами патологического гена, а для сыновей существует 50% -ный риск быть больными.

Таким образом, основные критерии болезней с Х — сцепленным типом наследования следующие:

1. Заболевание встречается в основном у лиц мужского пола. Больные гомозиготные женщины при Х — сцепленных рецессивных заболеваниях являются исключением, которое наблюдается в том случае, если больной мужчина вступает в брак с носительницей гена этого заболевания.

2. Болезнь передается от больного отца через его фенотипически здоровых дочерей половине его внуков мужского пола (наследования «ходом шахматного коня»).

3. Заболевание никогда не передается от отца к сыну.

4. У носителей могут выявляться субклинические признаки заболевания.

5. Степень риска для сыновей женщины, являющейся достоверно носительницей заболевания, составляет 50%.

6. Половина дочерей женщины — носительницы заболевания также будут носительницами.

Все фенотипически здоровые дочери пораженного отца являются облигатными гетерозиготными носительницами.

Сама по себе передача признака от пораженных дедов через здоровых матерей пораженным внукам еще не может служить доказательством локализации гена в Х-хромосоме. Аналогичный тип передачи возможен и в случае аутосомного гена, проявление которого ограничено мужским полом. Решающим является тот факт, что все сыновья пораженных мужчин здоровы. Однако этим критерием невозможно воспользоваться, если заболевание настолько тяжелое, что больные не оставляют потомства.

В отличие от Х-сцепленного рецессивного наследования заболевания с Х-сцепленным доминантным наследованием встречаются в два раза чаще у женщин, чем у мужчин. Пораженные индивиды обычно имеют нормальную репродуктивную способность. Главная характеристика Х-сцепленного доминантного наследования заключается в том, что больные мужчины передают ген (или заболевание) всем своим дочерям и ни одному из сыновей. Больная женщина передает Х- сцепленный доминантный ген половине своих детей независимо от пола, как и при аутосомно-доминантном типе наследования. Таким образом, лишь дети пораженных отцов дают возможность различить Х- сцепленное доминантное и аутосомно-доминантное наследование. Для всех признаков с установленным Х-сцепленным доминантным типом наследования было показано, что в среднем мужчины поражены тяжелее, чем женщины. Это закономерно, поскольку у гетерозиготных женщин частичная компенсация может определяться наличием нормального аллеля в другой Х-хромосоме. Полностью это факт стал, объясним после открытия феномена случайной инактивации одной из К-хромосом у женщин (лайонизации).

Х-сцепленное доминантное наследование происходит при летальности мужчин-гемизигот.

Как уже отмечалось, у женщин Х-сцепленные заболевания обычно имеют менее тяжелые проявления, чем у мужчин. В некоторых случаях поражение мужских зигот оказывается настолько тяжелым, что они погибают внутриутробно. Тогда в родословных среди пораженных должны быть только женщины, а среди их пораженных детей — только дочери, причем в соотношении со здоровыми дочерьми и сыновьями 1: 1: 1. Кроме того, мужские гемизиготы, которые не погибают на очень ранней стадии беременности, должны обнаруживаться в спонтанных абортах или среди мертворожденных мальчиков. Ленц (1961) первым показал, что этот тип наследования существует у человека для заболевания, известного под названием недержания пигмента (синдром Блоха-Сульцбергера).

Предполагается, что летальность мужских плодов имеет место при рото — лице-пальцевом синдроме (множественные гиперплазированные уздечки языка, расщелины губы и нёба, гипоплазия крыльев носа, асимметричное укорочение пальцев), синдроме Ретта — Гольтца и других болезнях.

гемофилия — А

Гемофилией могут страдать и женщины. В литературе описаны такие случаи, но они имеют место лишь тогда, когда девочки рождаются от родителей, один из которых является гемофиликом (отец), другой — гетерозиготным носителем (мать).

Вероятность такoгo брака невелика.

Передача рецессивного гена, детерминирующего гемофилию, от гетерозиготных носительниц к их дочерям, внукам и т.д., которые становятся гетерозиготными носительницами и сыновья которых в 50% случаев болеют гемофилией, хорошо прослеживается при ознакомлении с генеалогией некоторых царствовавших семей в Европе. Их родословная идет от английской королевы Виктории, бывшей гетерозиготной по гену гемофилии. От гемофилии умерли три правнука королевы Виктории — испанские инфанты Альфонс, Гонзало — Джеймс, являвшиеся сыновьями Альфонса ХIII и Виктории Евгении Баттенбергской. Гемофиликом был также сын последнего русского царя Николая 11 Алексей, который унаследовал ген гемофилии от своей матери, царицы Александры Федоровны (Алисы), а последняя, в свою очередь, получила его через мать от своей прабабки- королевы Виктории.

(по Ф. Фогель и А. Мотулъски, 1989 г.)

Заболевание

Аномалия у носителей

Мышечная дистрофия Дюшенна

Сывороточная креатинкиназа

Мышечная дистрофия Беккера

Сывороточная креатинкиназа (менее эффективно, чем при форме Дюшенна)

Гемофилия А

Исследование VIII фактора

Гемофилия В

Исследование IX фактора

Недостаточность глкжозо-6-фос-фатдегидрогеназы

Количественное исследование фермента и электрофорез

Синдром Хантера (МПС II)

Исследование фермента либо поглощение сульфатов волосяными луковицами или клонируемыми клетками

Гипогаммаглобулинемия (тип Врутона)

Снижение уровня содержания IgQ

Болезнь Фабри

Кожные проявления: исследование альфа-галактозидазы

Синдром Леша — Нихана

Исследование ГГФРТ в волосяных луковицах

Рахит, резистентный к витамину D

Фосфаты в сыворотке (могут быть клинические проявления)

Х-сцепленная умственная отсталость

Видимые ломкие участки Х-хромосомы

Синдром Лоу

Аминоацидурия, помутнение хрусталика

Х-сцепленная врожденная катаракта

Помутнение хрусталика

Глазной альбинизм

Пятнистая депигментация глазного дна

Х-сцепленный пигментный ретинит

Изменение пигментации, изменения на электроретинограмме

Хориодермия

Пигментные изменения сетчатки

Отслойка сетчатки

Кистозные изменения сетчатки

Х-сцепленный ихтиоз

Помутнение роговицы; снижение стероидсульфатазы

Ангидротическая эктодермальная дисплазия

Снижение числа потовых пор, дефекты зубов

Несовершенный эмалегенез

Пятнистая гипоплазия эмали

дальтонизма

Х-сцепленный доминантный тип наследования

Среди заболеваний, характеризующихся Х-сцепленным доминантным наследованием, можно назвать витамин D-резистентный рахит (фосфатдиабет) характеризующийся поражением скелета и не поддающийся лечению витамином D.

Приведем примеры браков при болезнях с Х — сцепленным доминантным типом наследования.

БОЛЕН ОТЕЦ

Родители ХАУ х ХаХа

ХА У Ха Ха

ХАХа; ХаУ; ХАХа; Ха У

Все дочери — здоровые носительницы, сыновья здоровы

БОЛЬНА МАТЬ

ХаУ х ХАХа

Ха У ХА Ха

ХАХа; ХаХа; ХАУ; ХаУ

Вероятность заболеть — 50% для детей независимо от пола.

Известно, что свыше двухсот генов человека локализованы в Х-хромосоме. В частности, на хромосоме Х локализованы гены, контролирующие гемофилию А и В, мышечную дистрофию, цветовую слепоту, ювенильную глаукому, атрофию зрительного нерва, пигментный ретинит и др. Свыше 60 генов в Х -хромосоме определяют синдромы умственной отсталости. Большинство из этих болезней наследуется по рецессивному типу. Доминантный тип наследования в случае болезней, которые детерминируются генами, сцепленными с Х-хромосомой, более редок. Примеры болезней с умственной отсталостью, определяемой генами, локализованными на Х-хромосоме, приведены в таблице 3.

Таблица 3. Х — сцепленные синдромы — умственной отсталости

N по каталогу

Название синдрома

Локус

Фенотип

305400

Аарского

Xpll-ql2

Гипертелоризм,анти-

монголоидный разрез

глаз, развернутые вперед

ноздри, шалевидная

мошонка, разболтанность

суставов

301900

Борьесона-

Xq26-q27

Ожирение,гипогонадизм,

Форсмана-

круглое лицо, узкиеглазные

Аемана

щели, эпилептические-

приступы

309620

Кристиана

Х27-28

Скелетные дисплазии,

паралич шестого нерва

303600

Коффина-

Хр22.1-р22.2

Грубое «лицо», пальцы

Лоури

типа барабанных палочек,

скелетные аномалии

310640

Дюшенна

Псевдогипертрофическая

Мышечная

мышечная дистрофия

Дистрофия

305000

Дискератоз

Xq28

гиперпигментация

Вроденный

кои, дистрофия

ногтей,лейкоплакия

ротовой мукозы

309550

Fra-X

Xq27.3

акроцефалия,продолговатое-

лицо, Большиe уши,

макроорхиз

312920

Гольдблатта

XqI3-21.1

Спастическая парапле-

гия, нистагм, атрофия

зрительного нерва

305600

Гольтца

Фокальная дермальная

гипоплазма,короткие

недостающие пальцы,

Полисиндактили микрофтальмия

Летально для мужчин

308300

Синдром недержания-

Хрll / споради-

Недержание пигмента,

308310

Пигмента

ческий

дефицит дентина,аномалия

сетчатки

Xq28 / семейный

309000

Лоу

Xq25Xq25

Гидрофтальмия,катаракта,

витамин D-резистентный рахит

310600

Норри

Хрll.3

Слепота, глухота

309800

Ленца

Микрофтальмия,

аномалия большого пальца

и скелета, ургенитальные и

кардиоваскулярные пороки

311200

ОФД-1

Срединная расщелина

лица, лобуляция языка,

синдактилии. Летально для мужчин

312750

Ретта

Атаксия, аутизм, деменция.

Летально для мужчин

308000

Леша- Нихана

Xq26-q27.2

Повышение уровня мочевой

кислоты. Хореоабетоз, аутоагрессия

В качестве примера наследственных аномалий, контролируемых генами, локализованными на У- хромосоме, следует назвать синдактилию (перепончатообразное сращение 2-го и 3-го пальцев на ноге) и гипертрихоз (волосатость) края ушной раковины. Поскольку У- хромосома встречается только у мужчин, эти гены передаются потомству только по мужской линии.

наследование генный заболевание мутация

Литература

[Электронный ресурс]//URL: https://inauka.net/referat/autosomno-dominantnyiy-tip-nasledovaniya/

1.Основы генетики: Клинико-генетические основы коррекционной педагогики и специальной психологии : учебное пособие для вузов /Е. М. Мастюкова, А. Г. Московкина ; под общ ред. В. И. Селиверстова, Б. П. Пузанова. М.: Владос, 2005. 368 с.

2. Генетика : учебное пособие для вузов /В. И. Никольский. М.: Академия, 2010. 249 с.

Дополнительная:

1. Асанов А.Ю.Основы генетики и наследственные нарушения развития у детей: учеб. пособие для вузов. Москва: Академия, 2003.

2. Гайнутдинов И.К. Медицинская генетика. Москва: Дашков и К, 2008.

3. Жимулев И.Ф. Общая и молекулярная генетика: учеб. пособие для вузов. Новосибирск: Сиб. Унив. Изд-во, 2006.

4. Мастюкова Е.М., Московкина А.Г. Основы генетики (клинико-генетические основы коррекционной педагогики и специальной психологии).

Москва: Владос, 2007.

5. Заяц Р.Г., Рачковская И.В. и др. Общая медицинская генетика. — Ростов-на-Дону.: «Феникс», 2002.

6. Клаг У.С. Основы генетики /Уильям С. Клаг, Майкл Р. Каммингс; пер. с англ. А. А. Лушниковой, С. М.Мусаткина. Москва: Техносфера, 2007.

7. Топорнина Н.А. Генетика человека: практикум для вузов. Москва: Владос, 2001.

Интернет ресурсы

1. http://window.edu.ru/resource/081/79081 Крюков В.И. Генетика. Часть 1. Введение в генетику. Молекулярные основы наследственности: Учебное пособие для вузов. — Орёл: Изд-во ОрёлГАУ, 2006. — 192 с.,

2. http://window.edu.ru/resource/083/79083 Крюков В.И. Генетика. Часть 2. Цитологические основы наследственности. Размножение клеток и организмов: Учебное пособие для вузов. — Орёл: Изд-во ОрёлГАУ, 2006. -173 с.,

3. http://window.edu.ru/resource/117/27117 Назарова М.Н., Тульнова Н.Н., Лавлинский А.В. Основы теории эволюции: Учебно-методическое пособие. — Воронеж: Изд-во ВГУ, 2005. — 27 с.,